Poboljšana učinkovitost kemoterapije djelovanjem na imunološki sustav
Zbog karcinoma umire gotovo svaki četvrti Amerikanac, što je više od 500.000 umrlih godišnje u SAD-u. Postoji više od stotine različitih vrsta karcinoma, a neki se pojavljuju sa znatno većom učestalošću. U SAD-u, najčešći su oni pluća i debelog crijeva, koji su zajedno odgovorni za približno 40% smrti uzrokovanih rakom. Smrtnosti uzrokovanoj karcinomom znatno pridonose i karcinomi dojke, prostate i gušterače, koji su odgovorni za približno 7.2% (karcinom dojke), 5.2% (karcinom prostate) i 5.4% (karcinom gušterače) ukupnog mortaliteta zbog karcinoma u SAD-u.
Zajedničko obilježje svih karcinoma je neobuzdana proliferacija karcinomskih stanica, koje se u konačnici prošire po cijelom tijelu, zahvaćaju normalna tkiva i organe te uzrokuju smrt bolesnika. Kirurško liječenje i radioterapija učinkoviti su oblici liječenja lokaliziranih karcinoma, ali te vrste liječenja ne mogu dosegnuti stanice karcinoma koje su se proširile po udaljenim mjestima u tijelu. Stoga liječenje proširenih karcinoma zahtijeva uporabu kemoterapijskih lijekova.
Znanstvenici INSERM instituta u Dijonu, u Francuskoj, predvođeni Françoisom Ghiringhellijem, ovaj tjedan objavljuju članak u časopisu Nature Medicine. Članak sugerira da dva lijeka često korištena u kemoterapiji kod karcinoma probavnih organa i dojke mogu potaknuti razvoj tumora moduliranjem anti-tumorskog imunološkog odgovora. Ovi rezultati pokazuju kako imunološki sustav tada može ograničiti učinkovitost nekih kemoterapija. Istraživači sada namjeravaju blokirati molekule odgovorne za negativnu aktivaciju imunološkog sustava kako bi poboljšali učinkovitost kemoterapije. Kliničko ispitivanje za testiranje ove hipoteze trebalo bi uskoro početi.
Kemoterapija je jedan od najčešće korištenih tretmana za eliminiranje karcinomskih stanica. Ti lijekovi ubijaju sve stanice koje se umnožavanju ili blokiraju njihovu proliferaciju (npr. stanice odgovorne za rast kose, što objašnjava njezin gubitak kod pacijenata). Pored njihovih direktnih toksičnih učinaka, čini se da kemoterapeutici djeluju i na imunološki sustav te omogućuju tijelu pokretanje izravnog antitumorskog imunološkog odgovora u drugoj fazi.
Međutim, posljednja tvrdnja je još uvijek predmet žustrih rasprava, jer neka istraživanja pokazuju da kemoterapija eliminira sve imunološke obrane.
Što sad?
Tim profesora Françoisa Ghiringhellija s Georges François Leclerc istraživačkog centra za karcinome u Dijonu, primijetio je da dva kemoterapeutika, 5-fluorouracil i gemcitabin, koji se koriste za liječenje karcinoma debelog crijeva, dojki i gušterače, aktiviraju proteinski kompleks “inflammasome NLRP3” u nekim stanicama imunološkog sustava.
Da budemo precizniji, ta aktivacija vodi do otpuštanja proupalnih citokina (interleukin IL-1beta) kroz te stanice. Citokini su hormonima slične biomolekule koje proizvode veliki broj različitih tipova stanica kao odgovor na infekciju, a djeluju kao signali na druge stanice u tijelu – dajući im signal da se dijele ili proizvedu određene proteine (protutijela) ili da ih prestanu proizvoditi. Interleukin IL-1beta iskrivljuje imunološki odgovor vezan za T-limfocite i uzrokuje stvaranje drugog citokina (citokin IL-17), koji ima protumorska svojstva, tako što potiče angiogenezu (proces stvaranja krvnih žila) tj. opskrbljivanje tumora krvlju.
„Naši rezultati omogućili su da se utvrdi da aktiviranje proteinskog kompleksa “inflammasome NLRP3” ograničava učinkovitost kemoterapije. Izazov je bio vidjeti možemo li to spriječiti.“ objašnjava François Ghiringhelli. Znanstvenici su tada testirali dvije različite strategije.
Prva je bila testirati ta dva lijeka (5-fluorouracil i gemcitabin) na miševima kojima manjka “inflammasome NLRP3” ili citokin IL-17. U tim slučajevima, znanstvenici su pokazali da protutumorska aktivnost ne samo da je bila prisutna, nego se i povećala, što znači da NLRP3 i IL-17 usporavaju kemoterapiju.
Druga strategija bila je tretirati miševe interleukin IL-1beta inhibitorom. Učinkovitost kemoterapije i ovdje je porasla.
Ovi rezultati sugeriraju da ciljanje NLRP3 i IL-1beta kanala, u kombinaciji s korištenjem kemoterapeutika 5-fluorouracila i gemcitabina, može poboljšati njihovu učinkovitost. Na taj način stanice tumora su eliminirane a štetni imunološki odgovori izbrisani.
Izvor: Inserm