Sars-CoV-2 aktivira i druge viruse u krvnim stanicama
Poznato je da su prenosivi elementi ili geni za skakanje odgovorni za mnoge ljudske bolesti. Ako ih se održava potisnutima metilacijom, vezanjem RNA ili pažnjom urođenog imunološkog sustava, to predstavlja stalni skok za stanice.
U utorak je objavljeno istraživanje koje bi potencijalno moglo objasniti mnoge uobičajeno uočene patogene značajke SARS-CoV-2. Autori pružaju čvrste dokaze da SARS-CoV-2 šiljasti protein aktivira protein ovojnice (ENV) koji kodira humani endogeni retrovirus HERV-W u krvnim stanicama, što je zauzvrat izravno odgovorno za mnoge patološke značajke bolesti. HERV-W je dobio ime po činjenici da mnogi retrovirusi u skupini koriste triptofan tRNA na mjestu vezanja početnica.
Istraživači su prethodno primijetili korelaciju u ekspresiji HERV-W ENV proteina u T limfocitima s teškim respiratornim distresom u pacijenata sa SARS-CoV-2. Međutim, točni mehanizmi koji su uključeni nisu bili jasni. Sada je otkriven pravi krivac za aktivaciju HERV-W. Istraživači su dodali rekombinantni trimerni šiljasti protein bez stabilizirajućih mutacija u uzgojene mononuklearne stanice periferne krvi (PBMC) pacijenata sa SARS-CoV-2. Otkrili su trenutnu i značajnu regulaciju RNA za ENV protein iz HERV-W i HERV-K. Zanimljivo je da su samo RNA za HERV-W rezultirale naknadnom ekspresijom proteina ENV.
Šiljasti proteini imaju tendenciju prerano ponovno savijati u postfuzijsku konformaciju, što ugrožava imunogene osobine i prinose prefuzijskog trimera. mRNA cjepiva stoga imaju male modifikacije koje istovremeno čine mRNA manje imunogenom, a šiljasti protein koji ona kodira imunogenijim. Jedan od načina na koji je to učinjeno je stabilizacija specifičnih konformera dodavanjem dvaju strateških prolina u kod. Međutim, potrebno je više istraživanja kako bi se u potpunosti okarakterizirao fuzogeni potencijal stabiliziranih proteina šiljaka. Neki proizvođači cjepiva eliminirali su mjesto cijepanja furina iz svog mRNA konstrukta kako bi smanjili potencijalnu rezidualnu fuziju 2-PP stabiliziranog konstrukta.
Ključni nalaz u ovim studijama je da nisu svi pacijenti s COVID-om imali značajnu aktivaciju HERV-W ENV; samo njih 20 ili 30 posto. Ovaj nalaz vjerojatno odražava temeljnu genetsku osjetljivost među zaraženima koju apsolutno treba definirati i uzeti u obzir, posebno ako će se HERV-W koristiti kao opći marker za ozbiljnost bolesti ili kao terapijski cilj za humanizirano monoklonsko protutijelo terapija, kako je sada predviđeno. Na primjer, aktivacija topljivog heksamernog oblika HERV-W pronađena je u multiploj sklerozi i označena je kao potencijalno ljekovita opcija.
Ali koji HERV-W, točno? Više od 1 posto naših genoma su ostaci HERV-W, više od svih naših regija koje kodiraju proteine zajedno. Zapravo, postoji najmanje 13 HERV-W lokusa s ENV genima pune duljine u ljudskom genomu. Jedan od njih, koji potječe iz regije kromosoma 7q21.2, ima neprekinuti otvoreni okvir čitanja za kompletan HERV-W ENV protein. Da stvari zakompliciramo, čini se da MS sada ima mnogo eklektičnih potencijalnih podrijetla. Istraživači su ovog tjedna otkrili, uz poprilično priznanje, da je infekcija Epstein-Barr virusom važan okidač za MS.
Osim toga, istraživači su nedavno otkrili da se protein sličan retrovirusu poznat kao PEG10 izravno veže i izlučuje vlastitu mRNA u kapsidima sličnim ekstracelularnom virusu. Ovo ponašanje je sablasno slično ponašanju ARC1 retrovirusnog proteina koji se sada smatra ključnim u formiranju memorije na sinaptičkim mjestima. Istraživači su već na dobrom putu da pseudotipiziraju ove virusne čestice s fuzogenima kako bi stvorili endogeni vektor za isporuku funkcionalnog tereta mRNA kao genske terapije.
U uzorcima srčanog tkiva pacijenata oboljelih od COVID-19, HERV-W ENV je uglavnom pronađen u endotelnim stanicama brojnih malih krvnih žila i u perikardijalnom masnom tkivu. Endotelna priroda HERV-W ENV pozitivnih stanica potvrđena je u ovom slučaju bojanjem CD31. Zloslutno, značajan HERV-W ENV kod pacijenata pronađen je u krvnim ugrušcima, sluznici nosa i također u središnjem živčanom sustavu, posebno u mikroglijalnim stanicama, čak i kada SARS-CoV-2 nije mogao biti otkriven u tim tkivima. Autori primjećuju da je SARS-CoV-2 inducirao ekspresiju HERV-W ENV u ljudskim limfoidnim stanicama, stanicama koje ne eksprimiraju kanonski ACE2 receptor, niti TMPRSS2 proteazu. To sugerira druge putove za virus u te stanice. Jedan nedavni trag za druge mehanizme kandidata mogao bi doći od alternativnih receptora kao što je ASGR1, koji je visoko izražen u stanicama jetre.
Sada je od najveće važnosti saznati kako SARS-CoV-2 aktivira HERV. U svjetlu poznate sklonosti prijenosnim elementima da se aktiviraju i dalje integriraju u mjesta aktivnog popravka DNK, možda bi bilo vrijedno ponovno pogledati ranije studije koje su navodno pokazale da se reverzno transkribirana SARS-CoV-2 RNA može integrirati u genom kultiviranih ljudskih stanica i zatim se eksprimiraju u tkivima dobivenim od pacijenta. Ovi su autori pronašli duplikacije ciljanog mjesta koje okružuju virusne sekvence i konsenzus LINE1 sekvence prepoznavanja endonukleaze na integracijskim mjestima – značajke u skladu s LINE1 retrotranspozon-posredovanim, ciljano pripremljenim mehanizmom reverzne transkripcije i retropozicije.
Izvor: medRxiv