Delikatni ples razvojnih gena
Brzi znanstveni napredak koji je uslijedio nakon mapiranja ljudskog genoma otkrio je koliko je svijet genetike zapanjujuće složen. Sada znamo da proteini nisu samo proizvodi gena, već i da su u interakciji s genima, utječući i regulirajući ritam njihove ekspresije. Tipičan primjer toga su faktori transkripcije, koji započinju transkripciju gena iz DNA u mRNA - prvi korak u stvaranju proteina.
Ali kako geni "znaju" kada se trebaju uključiti, što napraviti i kada prestati? Kako rade kao dio zamršene molekularne mašinerije, a da se ne pomiješaju s drugim genima u blizini? Ovo su pitanja koja pokreću novu studiju profesora Denisa Duboulea, koji vodi istraživačke grupe na EPFL-u i na Sveučilištu u Ženevi.
Rita Amandio, Leo Beccari i njihovi kolege iz ovog laboratorija bili su zainteresirani za određeni protein cinkovih prstiju poznat kao CTCF, koji je osebujan jer je zapravo multifunkcionalni protein; ovisno o potrebama stanice, može uključiti transkripciju gena ili je potisnuti.
Na genomu postoje specifična mjesta na koja se CTCF može vezati, koja igraju važnu ulogu u pakiranju DNA u jezgri stanice kao kromatin. Ali ono što je zanimalo istraživače je da CTCF i njegova vezna mjesta također mogu blokirati komunikaciju između kratkih DNA sekvenci poznatih kao genski promotori i pojačivači gena. Pojačivači su mjesta gdje se proteini aktivatora vežu kako bi se povećala vjerojatnost da će gen biti transkribiran; Promotori su mjesta gdje se transkripcijski čimbenici vežu kako bi pokrenuli proces.
Istraživači su koristili strategiju temeljenu na CRISPR/Cas9 tehnologiji kako bi poremetili pet susjednih mjesta gdje CTCF vežu genom, kako bi kontrolirali aktivaciju obitelji gena poznatih kao HoxD klaster. Ovi geni kodiraju proteine koji su važni u organiziranju struktura tijekom razvoja u embriju sisavaca. Transkripcijski čimbenici su također visoko očuvani, što znači da se ne razlikuju značajno među vrstama kralježnjaka.
Studija je pokazala da su mjesta koja vežu CTCF unutar Hox klastera neophodna kako bi pojačivači mogli odabrati prave podskupine ciljnih gena, osobito ako su ti pojačivači udaljeni i nisu u blizini kao njihovi ciljni geni.
No, s obzirom na dvostruku funkciju CTCF-a, ne djeluju sva njegova vezna mjesta na promicanje aktivacije gena, a neka imaju inhibitorni učinak na transkripciju gena, pokazalo je istraživanje. Čini se da te dvije uloge ovise o vrsti tkiva u kojem djeluju geni, što znači da neka mjesta za vezanje CTCF-a mogu pokazati suprotne aktivnosti u različitim tkivima.
Studija je otkrila da, iako CTCF mjesta unutar klastera Hox djeluju u više uloga, sve zajedno doprinose stvaranju onoga što je poznato kao "TAD granica" (TAD je skraćenica za topološki povezana domena). Ovo je definirana regija na genomu unutar koje geni mogu međusobno komunicirati, pomažući organizirati ogromnu složenost "genetskog plesa".
"Različiti zadaci otkriveni za ova CTCF mjesta mogu objasniti njihovu nevjerojatnu evolucijsku očuvanost među Hox skupinama svih kralježnjaka", zaključuju autori.
Izvor: Genes & Development