Prvi put ispitan protein koji uzrokuje Alzheimer i lijek na ljudskim moždanim stanicama
Koristeći ljudske moždane stanice, znanstvenici s Instituta Gladstone otkrili su uzrok i potencijalno rješenje za primarni genetski faktor rizika za Alzheimerovu bolest, gen pod nazivom apoE4.
U usporedbi s apoE3, najčešćom verzijom gena apoE, samo jedna kopija gena apoE4 i više nego udvostručava vjerojatnost razvoja Alzheimerove bolesti, dok dvije kopije tog gena povećavaju rizik od razvoja 12 puta.
Gen apoE4 stvara protein istog naziva. Protein apoE4 razlikuje se od proteina apoE3 u samo jednoj značajki. Ta jedna jedina promjena dovoljna je da promijeni glavnu strukturu proteina te samim time i njegovu funkciju.
U novom istraživanju objavljenom u časopisu Nature Medicine, znanstvenici su otkrili na koji način protein apoE4 prenosi svoj rizik za razvoj Alzheimerove bolesti na ljudske moždane stanice. Štoviše, uspjeli su poništiti štetu koju je napravio apoE4 tako što su ga pomoću jedne male molekule pretvorili u verziju proteina apoE3 koji je bezopasan.
Bolji model
Većina istraživanja Alzheimerove bolesti i razvoja lijeka rađena je na miševima. No, slijed neuspjelih kliničkih testiranja naveo je znanstvenike da se okrenu drugim modelima.
„Razvoj lijekova za Alzheimerovu bolest posljednjih je deset godina vrlo razočaravajući“, rekao je dr. Yadong Huang, vodeći autor istraživanja i ravnatelj Centra za translacijska istraživanja na Institutu Gladstone te dodao da „mnogi lijekovi sjajno djeluju kod miševa, ali dosad su svi podbacili u kliničkim testiranjima. Jedan od problema unutar ovog područja jest koliko loše zapravo ovi modeli oponašaju ljudske bolesti“.
Umjesto miševa, Huang je kao model odlučio upotrijebiti ljudske stanice te na njima testirati nove lijekove. Zahvaljujući tehnologiji induciranih pluripotentnih matičnih stanica (stanice iz kojih se reprogramiranjem mogu razviti svi tipovi tkiva u tijelu), njegov je tim po prvi put uspio ispitati učinak proteina apoE4 na ljudske moždane stanice.
Pacijenti koji boluju od Alzheimerove bolesti, imaju dvije kopije proteina apoE4 te zdrave osobe koje imaju dvije kopije proteina apoE3, donirali su svoje stanice kože iz kojih su zatim znanstvenici stvorili neurone. Utvrdili su da u ljudskim neuronima deformirani protein apoE4 ne može ispravno funkcionirati te da je u stanici rastavljen na fragmente koji uzrokuju bolest. Taj proces rezultira brojnim problemima koje nalazimo kod Alzheimerove bolesti, uključujući nakupljanje proteina tau i β-amiloidnih peptida.
Ponajprije, prisutnost proteina apoE4 ne mijenja proizvodnju β-amiloida u neuronima miševa, međutim primijetili su da u ljudskim stanicama protein apoE4 ima vrlo jasni učinak na sve veću proizvodnju β-amiloida, što naglašava razliku u načinu na koji apoE4 kontrolira metabolizam β-amiloida kod različitih vrsta.
„Postoji važna razlika u tome kako kod različitih vrsta protein apoE4 djeluje na β-amiloid“, rekao je dr. Chengzhog Wang, prvi autor istraživanja. „U mišjim neuronima nema povećane proizvodnje β-amiloida te bi to potencijalno moglo objasniti neka odstupanja u učinkovitosti lijeka kod miševa i ljudi. To je vrlo važna informacija za budući razvoj lijekova.“
Glikani mogu predvidjeti pojavu reumatoidnog artiritisa
Popravljanje škodljivog proteina
Nakon što su znanstvenici potvdili da protein apoE4 zaista uzrokuje štetu u ljudskim stanicama povezanim s Alzheimerovom bolešću, ostalo je jedno ključno pitanje: na koji način prisutnost proteina apoE4 dovodi do oštećenja stanica? Rezultira li prisutnost proteina apoE4 gubitkom normalne funkcije proteina apoE3 ili dodatni protein apoE4 uzrokuje škodljive učinke?
„Iznimno je važno obratiti pažnju na ovo pitanje zbog toga što ono mijenja način na koji obrađujemo problem“, objašnjava Huang, koji je ujedno i profesor neurologije i patologije na Sveučilištu Kalifornija, San Francisco. „Ako je oštećenje uzrokovano gubitkom funkcije proteina, trebali bismo povećati razine proteina kako bismo nadomjestili te funkcije. Ali ako nakupljanje proteina dovodi do škodljive funkcije, trebali bismo smanjiti proizvodnju proteina kako bismo spriječili škodljivi učinak.“
Kako bi odgovorili na ovo pitanje, znanstvenici su ispitali moždane stanice koje nisu proizvele nijedan oblik proteina apoE te su ustanovili da ti neuroni izgledaju i funkcioniraju baš poput stanica s proteinom apoE3. Međutim, kada su dodali protein apoE4, stanice su postale pune patologija povezanih s Alzheimerovom bolešću. Ovo otkriće ukazuje na to da prisutnost proteina apoE4, a ne izostanak proteina apoE3, uzrokuje bolest.
Osim toga, znanstvenici su tražili i načine na koje bi mogli popraviti nepravilnosti koje uzrokuje protein apoE4. Naime, u ranijem radu, Huang i njegovi suradnici razvili su razred spojeva koji mogu promijeniti strukturu štetnog proteina apoE4 tako da sliči bezopasnom proteinu apoE3, a nazvali su ih „strukturnim ispravljačima“ proteina apoE4.
Liječenje ljudskih neurona apoE4 strukturnim ispravljačima eliminiralo je znakove Alzheimerove bolesti, povratilo normalno funkcioniranje u stanicama te poboljšalo preživljavanje stanica. Huang sa svojim suradnicima, kako sa Sveučilišta tako i iz farmaceutske industrije, trenutno radi na tome da poboljša ove spojeve kako bi u budućnosti mogli biti testirani na ljudima.
Izvor: ScienceDaily