Teška korona može dovesti do preranog starenja kod oporavljenih

Osobe zahvaćene bolešću koronavirusa uzrokovanom teškim akutnim respiratornim sindromom SARS-CoV-2 prvenstveno pate od respiratornih bolesti. Međutim, također je zabilježeno da COVID-19 uzrokuje neurološke simptome u određenim dijelovima pogođene populacije.

Neuroimaging i kognitivni skrining utvrdili su da COVID-19 izaziva oštećenje frontalnog korteksa, koji igra vitalnu ulogu u kognitivnim funkcijama. Također je sugerirano da COVID-19 rezultira dugotrajnim kognitivnim oštećenjem. Međutim, molekularne promjene izazvane COVID-19 koje dovode do kognitivnih oštećenja tek se trebaju istražiti.

Prirodno starenje rezultira smanjenom aktivnošću frontalnog korteksa što može dovesti do kognitivnog deficita. Molekularni potpisi povezani sa starenjem u ljudskom mozgu su povećana imunološka signalizacija i smanjena sinaptička aktivnost. Kako je utvrđeno da COVID-19 uzrokuje oštećenje frontalnog korteksa slično starenju, znanstvenici su u nedavnoj studiji pokušali istražiti je li teški COVID-19 rezultirao molekularnim potpisima u mozgu povezanim sa starenjem.

Teška infekcija COVID-19 uzrokuje jasne globalne transkriptomske promjene u frontalnom korteksu

U studiji su provedene cjelokupne transkriptomske analize na postmortalnom frontalnom korteksu dvanaest pacijenata oboljelih od COVID-19 u usporedbi s dvanaest neinficiranih kontrolnih skupina podudarne dobi i spola.

Provedena je analiza grupiranja putem t-distribuiranog stohastičkog susjeda (TSNE), što je pokazalo da se transkriptomski profili pacijenata s COVID-19 razlikuju od kontrolnih. Zanimljivo je da su transkriptomski profili dvije kontrolne skupine u dobi od 71 i 84 godine slični onima kod pacijenata s COVID-19.

Kvantitativna PCR (qPCR) analiza pokazala je odsutnost SARS-CoV-2 u frontalnom korteksu oboljelih od COVID-19 i kontrola u trenutku smrti. To ukazuje da promjene ekspresije gena uočene kod pacijenata s COVID-19 nisu bile posljedica izravnog djelovanja virusa na frontalni korteks.

Nadalje, znanstvenici su identificirali 2.809 različito izraženih gena (DEG) koji nose jedinstvene Ensembl genske ID-jeve kada su transkriptomski profili COVID-19 uspoređeni s kontrolama podudarne dobi i spola. Utvrđeno je da je među DEG-ovima 1.397 regulirano naviše, a 1.412 niže. Cirkulirajuća razina kalprotektina biomarker je koji razlikuje teški COVID-19 od blage bolesti, a u ovoj studiji geni S100A8/S100A9 koji kodiraju kalprotektin bili su povećani u skupini pacijenata s COVID-19.

Nadalje, slično ranijim izvješćima kod pacijenata s COVID-19, razine SYNGR1 bile su smanjene u skupini pacijenata. Promjene ekspresije gena kod pacijenata s COVID-19 uočene u ovoj studiji koreliraju s dokazima iz prethodnih izvješća.

Diferencijalno izraženi geni u frontalnom korteksu teških pacijenata s COVID-19 slični su onima izazvanim starenjem

Analiza obogaćivanja puteva provedena je korištenjem bioloških procesa s napomenama u ontologiji gena (GO) kako bi se ustanovile funkcionalne uloge promatranih promjena ekspresije gena u transkriptomu. U ovoj analizi, skup ulaznih gena uspoređuje se sa svakim od pojmova ili binova u GO i provodi se statistički test za svaki termin ili binu kako bi se utvrdilo je li obogaćen za ulazne gene.

Zanimljivo je da su znanstvenici primijetili značajno obogaćivanje nekoliko pojmova DEG i GO koji su bili povezani sa starenjem ljudskog mozga. U skupini pacijenata oboljelih od COVID-19, uz pozitivno obogaćivanje pojmova povezanih s imunološkim odgovorom, srodni geni kao što su BCL2, IFI16 i CFH bili su povećani.

Razine ekspresije IFITM1-3, povezane s interferonskim odgovorom, bile su izrazito disregulirane s povišenim razinama ekspresije. Utvrđeno je da su pojmovi GO sinaptičke funkcije, uključujući sinaptičku signalizaciju, regulaciju sinaptičke plastičnosti, glutamatergijski, GABAergijski, dopaminergički sinaptički prijenos, negativno obogaćeni, a to je u korelaciji s uočenom smanjenjem regulacije gena uključenih u sinaptičku signalizaciju kao što su SST, GRIA1 i GRIN2B.

Značajno je da je SST gen za koji je ranije prijavljeno da je povezan sa starenjem u frontalnom korteksu ljudi, a uočeno je da je gen s najnižom regulacijom u skupini pacijenata oboljelih od COVID-19 u ovoj studiji.

Znanstvenici u ovoj studiji uočili su značajno obogaćivanje GO pojmova koji odgovaraju staničnom odgovoru na oštećenje DNK, funkciji mitohondrija, regulaciji odgovora na stres i oksidativni stres, vezikularnom transportu, homeostazi kalcija, apoptozi i inzulinskoj signalizaciji, te putevima za koje se zna da su povezani sa starenjem i posebno starenjem mozga. Nadalje, GO pojmovi koji odgovaraju kognitivnoj funkciji, pamćenju i učenju dodatno su obogaćeni.

Procijenjeni su DEG-ovi koji se preklapaju s ovim obogaćenim putevima i identificirani su geni kao što je neurotrofni faktor iz mozga (BDNF) za koji se zna da je povezan sa starenjem.
Provedene su analize obogaćivanja Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) i Reactome puta, a nalazi sugeriraju pozitivno obogaćivanje imunološke aktivacije i negativno obogaćivanje puteva sinaptičke funkcije.

Primjetno je da je put "Coronavirus Disease - COVID-19" povezan s učincima COVID-19 na neuronsko tkivo identificiran kao značajno obogaćen put u skupini pacijenata oboljelih od COVID-19 u ovoj studiji. Nalazi sugeriraju da se promjene u biološkim putevima koje su povezane s prirodnim starenjem također primjećuju kod pacijenata s COVID-19 s teškom bolešću.

Teški učinci starenja izazvani COVID-19 izraženiji su u mozgu mlađih pacijenata s COVID-19

Znanstvenici su dalje istraživali jesu li teške promjene u transkriptomu izazvane COVID-19 slične promjenama izazvanim starenjem u ljudskom mozgu. Procijenili su skupove podataka u cijelom transkriptomu od pet pacijenata za promjene povezane sa starenjem i otkrili da su geni koji su tijekom starenja bili pojačano ili sniženi regulirani na sličan način kod pacijenata s COVID-19 s teškom bolešću. Posebno je skup gena za koji se znalo da je povezan sa starenjem značajno pojačan u skupini pacijenata oboljelih od COVID-19 u ovoj studiji.

Nalazi su dodatno potvrđeni kvantitativnim PCR (qPCR) analizama, gdje je utvrđeno da su geni S100A9, MYL12A i RHOBTB3 pojačano regulirani, a geni CALM3, INPP4A, GRIA1 i GRIN3A smanjeni u frontalnom korteksu pacijenata s COVID-19. Zanimljivo je da je isti skup gena također različito izražen u frontalnom korteksu kod starijih osoba.

Znanstvenici su nadalje pokušali proučiti razlikuje li se potpis gena starenja kod mlađih pacijenata s COVID-19 u dobi od 65 godina ili manje i starijih pacijenata s COVID-19 starijih od 65 godina. Zanimljivo je da su kod mladih pacijenata oboljelih od COVID-19 znanstvenici primijetili više razine promjena u ekspresiji gena u usporedbi sa starijim pacijentima s COVID-19.

U slučaju mlađih pacijenata s COVID-19, identificiran je 1.631 gen s povećanom regulacijom i 2.073 gena s nižom regulacijom koji su se podudarali s nekoliko DEG kontrola koje odgovaraju dobi/spolu. Međutim, kod starijih pacijenata s COVID-19 uočena je pojačana ekspresija 19 gena, uključujući gene HBA1, HBA2 i HBB, te smanjena ekspresija 4 gena.

Ovi DEG također pokazuju iste trendove povezane s genima povezanim sa starenjem u frontalnom korteksu. Ovi nalazi pokazuju da su učinci starenja izazvani COVID-19 izraženiji u mozgu mlađih pacijenata s COVID-19 nego starijih.

Znanstvenici su također istražili razlikuju li se molekularne promjene izazvane COVID-19 ovisno o spolu. Otkrili su da je COVID-19 izazvao promjene u genima i putevima povezanim sa starenjem u skladu između muškaraca i žena pacijenata oboljelih od COVID-19.

Zaključak

Ova je studija prva koja pokazuje sličnosti u transkriptomskim profilima frontalnog korteksa pacijenata oboljelih od COVID-19 i starenja ljudskog mozga.

Nalazi ove studije sugeriraju da teška bolest COVID-19 može dovesti do promjena u mozgu koje su povezane sa starenjem i može rezultirati preranim starenjem. Te su promjene dublje u mlađih bolesnika u odnosu na starije. Ranija izvješća ukazuju na rezidualni kognitivni deficit kod oporavljenih pacijenata od COVID-19.

Studija nadalje ukazuje da se povećane stope kognitivnih oštećenja i neurodegeneracije mogu pojaviti kao dugoročni učinci dugotrajnog COVID-a. Stoga će možda biti potrebno redovito pratiti oporavljene pacijente od COVID-19 zbog neuroloških poremećaja povezanih sa starenjem.

Izvor: medRxiv