Zašto ovi očevi prenose više genetskih mutacija na svoje potomke
Muški reproduktivni sustav služi kao žarište za pojavu novih gena. Možda isto objašnjava zašto se više novih mutacija nasljeđuje od očeva nego od majki. Međutim, ne objašnjava zašto stariji očevi prenose više mutacija od mlađih očeva. Mehanizmi koji bi mogli biti u pozadini tih dobro zabilježenih trendova dugo su ostali misterij. Sada, nova studija u časopisu Nature Ecology & Evolution koju su proveli znanstvenici Sveučilišta Rockefeller opisuje zašto je vjerojatnije da će starije muške vinske mušice prenijeti mutacije na svoje potomke, što potencijalno baca novo svjetlo na rizik od nasljednih bolesti kod ljudi.
Istraživači u laboratoriju Li Zhaoa proučavali su mutacije koje se javljaju tijekom proizvodnje sperme iz zametnih stanica, poznate kao spermatogeneza. Otkrili su kako su mutacije uobičajene u testisima i mladih i starih vinskih mušica, ali da su od samog početka obilnije kod starijih. Štoviše, čini se da su mnoge od tih mutacija uklonjene kod mlađih vinskih mušica tijekom spermatogeneze, pomoću tjelesnih genomskih mehanizama za popravak, ali ne uspijevaju se „popraviti” u testisima starijih mušica.
"Pokušavali smo testirati je li starija germinativna linija manje učinkovita u popravljanju mutacija ili je starija germinativna linija samo počela biti više mutirana", kaže prvi autor Evan Witt, bivši postdiplomski student u laboratoriju, a sada računalni biolog u Biomarin Pharmaceuticals. “Naši rezultati pokazuju da je oboje točno. U svakoj fazi spermatogeneze postoji više mutacija po molekuli RNA kod starijih nego kod mlađih mušica.”
Briga o sebi na genetskoj razini
Genomi se održavaju „urednima” koristeći pregršt mehanizama za popravak. Kad su u pitanju testisi, oni moraju raditi prekovremeno; testisi imaju najveću stopu ekspresije gena od svih organa. Štoviše, geni koji su jako izraženi u spermatogenezi obično imaju manje mutacija od onih koji nisu.
Ovo zvuči suprotno od očekivanog, ali ima smisla: jedna teorija koja objašnjava zašto testisi izražavaju toliko mnogo gena navodi da bi to mogla biti vrsta mehanizma genomskog nadzora, način da se otkriju, a zatim i eliminiraju problematične mutacije.
Ali kad je riječ o starijoj spermi, otkrili su istraživači, spomenuti „nadzor” ne funkcionira ispravno. Prethodna istraživanja sugeriraju da bi za to mogao biti kriv neispravan mehanizam popravka povezan s transkripcijom, koji popravlja samo transkribirane gene.
Naslijeđene ili nove mutacije?
Kako bi dobili ove rezultate, znanstvenici u Laboratoriju za evolucijsku genetiku i genomiku izvršili su jednostanično sekvenciranje RNA iz testisa oko 300 vinskih mušica, od kojih je otprilike polovica bila mlada (stara 48 sati), a polovica stara (stara 25 dana), unapređujući liniju istraživanja započeli su 2019. godine. Kako bi razumjeli jesu li mutacije koje su otkrili bile somatske, ili naslijeđene od roditelja ili de novo - nastale u pojedinoj klici, sekvencionirali su svaki genom. Uspjeli su zabilježiti da je svaka mutacija pravi izvornik, odnosno original. "Možemo konkretno reći da ova mutacija nije bila prisutna u DNK iste mušice, u njezinim somatskim stanicama", kaže Witt. "Znamo da je to de novo mutacija."
Ovaj nekonvencionalni pristup, zaključivanje o genomskim mutacijama sekvenciranjem jednostanične RNA i njihova usporedba s genomskim podacima, dopustio je istraživačima da spoje mutacije s tipom stanice u kojoj su se pojavile. "To je dobar način za usporedbu mutacijskog opterećenja između tipova stanica, jer ih možete pratiti tijekom cijele spermatogeneze", kaže Witt.
Ljudska povezanost
Sljedeći je korak proširiti analizu na više dobnih skupina mušica i testirati može li se ili ne dogoditi ovaj mehanizam popravka transkripcije - i ako se dogodi, identificirati odgovorne putove, kaže Witt. "Koji geni", pita se, "stvarno pokreću razliku između starih i mladih mušica, u smislu popravka mutacija?"
Budući da vinske mušice imaju visoku stopu reprodukcije, istraživanje njihovih obrazaca mutacije može ponuditi nove uvide u učinak novih mutacija na ljudsko zdravlje i evoluciju, kaže Zhao.
Witt dodaje: “Uglavnom je nepoznato je li više mutirana muška germinativna linija više ili manje plodna od manje mutirane. Nije bilo mnogo istraživanja o tome osim na populacijskoj razini. A ako ljudi naslijede više mutacija od starijih očeva, to povećava izglede za de novo genetske poremećaje ili određene vrste raka.”
Izvor: EurekAlert!