Modulacija moždanog kolesterola kao lijek protiv Alzheimera?
Već je nekoliko godina poznato kako Alzheimerovu bolest karakteriziraju dvije vrste lezija, amiloidni plakovi i degenerativni tau protein. Kolesterol ima značajnu ulogu u fiziopatologiji ove bolesti.
Dva francuska istražiteljska tima (engl. Inserm/CEA/ University of Lille/University of Paris-Sud ) pokazala su, na mišjem modelu, kako pojačana izraženost enzima, koji može ukloniti višak kolesterola iz mozga, može imati povoljan utjecaj na tu komponentu bolesti te ju potpuno poboljšati. Ovo je prvi put da je pokazana direktna veza između tau komponente Alzheimerove bolesti i kolesterola. Ovaj uradak je objavljen 10. rujna 2015. godine u izdanju Human Molecular Genetics časopisa.
Povećan moždani kolesterol ne može slobodno prijeći krvno-moždanu barijeru; da bi se eliminirao mora se pretvoriti u 24-hidroksikolesterol (24-OHC) uz pomoć enzima CYP46A1 (kolesterol-24-hidroksilaza). U Inserm-ovom sektoru 1169, Nathalie Cartier, koordinator istraživanja, te Patrick Aubourg, direktor sektora, predložili su hipotezu prema kojoj povećano smanjenje količine kolesterola iz mozga, a zbog povećane izraženosti enzima CYP46A1, može imati pogodne učinke na elemente Alzheimerove patologije.
Prvi korak u ovom razmatranju omogućio je da se pokaže kako se ubrizgavanjem virusnog vektora, AAV-CYP46A1, učinkovito korigira mišji model amiloidne patologije bolesti, model APP23. Enzim CYP46A1 se stoga javlja kao terapeutski cilj za Alzheimerovu bolest.
Suprotno tomu, in vivo inhibicija enzima CYP46A1 kod miševa, koristeći jednolančane antisense RNA molekule dostavljene AAV vektorom primijenjenom na hipokampus, potiče povećanje u proizvodnji Aß peptida, abnormalnog tau proteina, smrt neurona i atrofiju hipokampusa, vodeći do problema s pamćenjem. Navedeni elementi zajedno reproduciraju fenotip koji oponaša Alzheimerovu bolest.
Ovi rezultati ukazuju na ključnu ulogu kolesterola kod bolesti, te potvrđuju signifikantnost enzima CYP46A1 kao potencijalnog terapeutskog cilja (objavljeno u časopisu Brain 3. srpnja 2015.).
Kada se sve navedeno obuhvati, ovo istraživanje sada omogućava istražiteljskom timu koordiniranom od strane Nathalie Cartier, Inserm-ove direktorice istraživanja, da predloži pristup genskom terapijom za Alzheimerovu bolest: Intracerebralna primjena vektora AAV-CYP46A1 kod pacijenata s ranim i težim oblikom (1% pacijenata, poznati oblici) za koje nema dostupnog tretmana.
„Kako bi se dostigli navedeni ciljevi, iznosimo sve pretkliničke korake razvoja i valjanosti alata (vektor, neurokirurški protokol, elementi monitoringa) radi demonstracije učinkovitosti i tolerancije strategije, a sve kako bi se mogao podnijeti zahtjev za odobrenje kliničkog ispitivanja,“ pojašnjava Nathalie Cartier.
Izvor: Presse-inserm.fr