Studija identificira uzroke misterioznih slučajeva epilepsije kod djece
Epilepsija je prisutna u 4% populacije i među najčešćim je moždanim poremećajima u djece. Moderna medicina može spriječiti većinu ponavljajućih napadaja, no otprilike 20% pacijenata ne reagira na liječenje.
U tim slučajevima, razlog može potjecati od „mrlja” oštećenog ili abnormalnog moždanog tkiva poznatog kao "malformacije kortikalnog razvoja" (MCD), što rezultira raznolikom skupinom neurorazvojnih poremećaja. Kirurška resekcija ili uklanjanje „mrlja” može izliječiti napadaje, a operacija epilepsije za poboljšanje neuroloških ishoda sada je ključni dio modernog medicinskog „naoružanja”. No uzročnik „mrlja” ostao je misterij.
Pišući u izdanju Nature Geneticsa od 12. siječnja 2023., istraživači s Medicinskog fakulteta Sveučilišta Kalifornije u San Diegu i Dječjeg instituta za genomsku medicinu Rady, u suradnji s međunarodnim konzorcijem više od 20 dječjih bolnica diljem svijeta, izvješćuju o značajnom pomaku u razumijevanju genetskih uzroka MCD-a.
Članovi „Focal Cortical Dysplasia Neurogenetics Consortium” proučavali su 283 resekcije mozga kod djece s različitim tipovima MCD-a, uz pristanak roditelja, tražeći potencijalne genetske uzroke. Budući da je kod te djece većina moždanog tkiva normalna, znanstvenici su se usredotočili na mutacije prisutne u malom podskupu moždanih stanica, što predstavlja fenomen nazvan „genetski somatski mozaicizam”.
"Ovo je bio desetljeće dug rad koji je okupio stručnjake iz cijelog svijeta kako bi regrutirali pacijente za predmetnu studiju", rekao je viši autor studije Joseph Gleeson, dr. med., Rady profesor neuroznanosti na Medicinskom fakultetu UC San Diego i direktor neuroznanstvenih istraživanja na Dječjem institutu za genomsku medicinu Rady. “Sve donedavno, većina bolnica nije proučavala genetske uzroke reseciranog moždanog tkiva. Konzorcij je uspostavio „banku” za pohranu tkiva korištenog za visoko učinkovitu analizu mozaicizma.”
Prethodno istraživanje koje su proveli Gleeson i njegovi kolege pokazuje kako je genetski somatski mozaicizam u signalnom putu mTOR faktor koji pridonosi, rekao je suautor dr. Changuk Chung, postdoktorand u laboratoriju Gleeson.
“No većina pacijenata ostaje nedijagnosticirana, što otežava liječenje. Testirali smo skrivene mutacije, koje je moguće otkriti samo velikim povećanjem skupine i poboljšanjem metoda, kako bi rezultati bili smisleni. Surađivali smo u rješavanju uskih grla tehničke i logističke prirode. Dijelovi su se posložili, no trebalo je 10 godina.”
Tim je proveo intenzivno genomsko istraživanje pomoću najsuvremenijih algoritama somatskog mozaika razvijenih od „Brain Somatic mreže”, sponzorirane od Nacionalnog instituta za zdravlje, čiji je UC San Diego član.
"Dali smo sve od sebe da otkrijemo mutacije čak i u samo 1 posto stanica", rekao je jedan od autora dr. Xiaoxu Yang, post doktorand u Gleesonovom laboratoriju. “U početku nismo uspjeli. Kako bismo riješili poteškoće, morali smo razviti nove metode umjetne inteligencije kojima ćemo savladati prepreke u osjetljivosti i specifičnosti.”
Tim je u konačnici identificirao 69 različitih gena koji nose somatske moždane mutacije, od kojih većina nikad prije nije zabilježena u MCD-u.
"Možemo povući paralele s rakom jer te mutacije također ometaju staničnu funkciju i potrebno ih je odstraniti", rekao je suautor Chung. “Međutim, za razliku od stanica raka, moždane stanice se uglavnom ne dijele pa se pogrešno ponašaju stimulirajući epileptične napadaje. Pitanje koje se pojavilo bilo je jesu li novopronađene genske mutacije dovoljne da izazovu MCD bolest.”
Gleeson je rekao da su znanstvenici otkrili kako su geni konvergirali u signalizaciji kalcija, ekspresiji gena i sinaptičkim funkcijama, te primijetio da su, kada su mutacije unesene u laboratorijskog miša, uočene abnormalnosti slične onima viđenim kod pacijenata. Autori studije navode kako bi se rezultati mogli koristiti za poboljšanje dijagnoze i razvoj lijekova za MCD bolest.
"MCD geni u mozgovima pacijenata pokazali su kritičnu ulogu tijekom kortikalnog razvoja", rekao je Gleeson. "Ova otkrića mogla bi dovesti do novih molekularnih klasifikacija za MCD, i u konačnici do personaliziranih terapija epilepsije."
Izvor: University of California - San Diego