Razvija se nova terapija za liječenje posljedica izlaganja nervnim otrovima
Znanstvenici rade na razvoju novog lijeka za regeneraciju enzima odgovornog za ubrzano starenje uzrokovano djelovanjem smrtonosnih bojnih otrova. Dr.sc. Christopher Hadad, profesor kemije na sveučilištu Ohio State (OSU), nastoji pomoću resursa Ohio Supercomputer centra (OSC), razviti učinkovitije protuotrove za organofosforne nervne otrove (OP).
"Ovaj je projekt kombinacija eksperimentalnog i računalnog pristupa proučavanju djelovanja organskih bojnih otrova. Računalni dio istraživanja proveden je na OSC-u, dok su biokemijska testiranja provedena na Odjelu za obranu od napada kemijskim oružjem na Institutu za medicinska istraživanja američke vojske", navodi Hadad.
Organofosforni nervni otrovi inhibiraju djelovanje enzima acetilkolinesteraze (AChE). Enzim AChE, naime, poništava informacije koje prenosi neurotransmiter acetilkolin (ACh), a koje aktiviraju različite skupine mišića, žlijezde i organe. Prilikom izlaganja organofosfornim tvarima, ACHE prolazi kroz niz reakcija koji rezultira ubrzanim starenjem organizma, pri čemu dolazi do deaktivacije enzima AChE. Bez primjene odgovarajućeg protuotrova ne dolazi do smanjenja neurosinaptičke aktivnosti što pak dovodi do pretjeranog lučenja tjelesnih tekućina u ustima, iz očiju i nosa kao i do pojave žestokih mišićnih spazama. Bez pravovremene primjene odgovarajuće terapije osoba izložena djelovanju OP otrova u pravilu umire.
Današnji protuotrovi za organofosforne nervne otrove deaktiviraju opasnu kemikaliju uvođenjem oksimskih spojeva. Svojstva i biološko djelovanje spomenutih spojeva već se neko vrijeme naveliko istražuju. Oksimski se spojevi snažno vežu na molekulu nervnog otrova preko atoma fosfora i na taj način odvajaju molekulu otrova od enzima AChE, omogućujući mu ponovno vezanje na receptore što na kraju rezultira općom relaksacijom tkiva.
Međutim, u nekim slučajevima, molekula sastavljena od bojnog nervnog vezanog na enzim AChE može ući u proces tzv. 'starenja'. Tijekom 'starenja' dolazi do odvajanja alkilnih skupina od molekule nakon čega atom fosfora ostaje čvrsto vezan na aktivno mjesto enzima AChE. Radi se o relativno neistraženom procesu, inače nazvanom dealkilacija, koji onemogućuje vezanje oksimskih spojeva na složenu molekulu otrov/enzim. Radi se o uistinu nezahvalnoj situaciji obzirom da određeni bojni otrovi (poput somana) ulaze u proces 'starenja' svega nekoliko minuta nakon izlaganja.
Hadad nastoji otkriti kemijske spojeve koji bi vratili izgubljene alkilne skupine na 'ostarjelu' molekulu otrov/enzim, što bi potom omogućilo primjenu terapije oksimskim spojevima te na kraju i potpun oporavak. U tu svrhu istražuju se svojstva i mehanizmi djelovanja najčešćih organofosfornih nervnih otrova: tabuna, VX-a, VR-a, sarina, somana, ciklosarina i paraoksona. Svi ti otrovi, naime, prelaze u međusobno vrlo slične strukture tijekom procesa 'starenja'.
"Računalni modeli međudjelovanja alkilirajućih spojeva i enzima AChE služe kao predložak za identifikaciju selektivnih reagensa", objašnjava Hadad. "Simulacije vezanja liganda na receptor kao i simulacije popratnih reakcijskih mehanizama djelovanja alkilirajućih spojeva na 'ostarjelu' molekulu otrov/enzim, vršene su istovremeno s eksperimentalnim dijelom istraživanja. Rezultati su potom korišteni za identifikaciju reakcija u kojima je orijentacija alkilirajućih spojeva bila najučinkovitija", nastavlja Hadad. Tijekom projekta, Hadad je koristio računalne modele kao smjernice za daljnja eksperimentalna testiranja, ali i za racionalizaciju rezultata provedenih eksperimenata.
"Tijekom rada na ovom projektu, dr.sc. Hadad je koristio cijeli spektar alata: od teorije elektronske strukture, vezanja molekula, molekularne dinamike pa sve do metoda hibridnih kvantnomehaničkih/molekularnih mehanizama", ističe Ashok Krishnamurthy, jedan od izvršnih ravnatelja OSC-a. "Ovo je istraživanje pravi primjer biokemijskog istraživanja zbog kojeg je i izgrađen Glenn IBM 1350 Opteron klaster, superračunalni sustav kojim se, kao znanstveno istraživački centar, izuzetno ponosimo", zaključuje Ashok Krishnamurthy.
Izvor: Ohio Supercomputer Center