Oponašanje prirode za dugotrajnu lokalnu anesteziju
Blokatori natrijevih kanala na mjestu 1, poput tetrodotoksina i saksitoksina, lijekovi su malih molekula s snažnim lokalnim anestetičkim svojstvima. Olakšavaju bol bez toksičnih učinaka na lokalne živce i mišiće te su atraktivna alternativa opioidima. No, ubrizgani sami, lako mogu isplivati, uzrokujući ozbiljnu sustavnu toksičnost.
Inkapsuliranje ovih lijekova u sustave sigurne dostave bio je izazov, budući da su izuzetno topljivi u vodi, oni izlaze u okolnu vodu u tijelu.
"Toksičnost postaje ograničavajuća u dozi i ne možete dobiti dugotrajni živčani blok", kaže dr. Daniel Kohane, direktor Laboratorija za biomaterijal i dostavu lijekova u dječjoj bolnici u Bostonu i potpredsjednik za istraživanje u Zavodu za anesteziologiju, kritičnu njegu i medicinu bolova.
Tianjiao Ji, bivši doktor znanosti u Kohaneovom laboratoriju, imao je ideju za biomimetički sustav koji bi polako otpuštao lokalne anestetike, produžujući njihov učinak. Sustav oponaša vlastite tjelesne receptore za anestetik. "Oponašatelj" se hvata za lijek i sustav, jednom kada je na mjestu, i polako oslobađa anestetik, pružajući produljenu blokadu živaca uz minimalnu toksičnost.
Laboratorij Kohane stvorio je mnoge sustave sa sporim otpuštanjem, uključujući i one za isporuku tetrodotoksina, ali ovaj je prvi koji je oteo dizajn prirode. Iako su tetrodotoksin i saksitoksin bili probni anestetici, pristup bi se potencijalno mogao primijeniti na druge sustave za isporuku lijekova.
Kako bi stvorio sustav sa sporim otpuštanjem, Ji je, s doktorom Yangom Lijem i ostalim članovima laboratorija, započeo s mješavinom dvije sekvence peptida, P1 i P2. Oba peptida su dio stvarnog natrijevog ionskog kanala - kada se tetrodotoksin isporuči u živac, veže se istodobno na oba peptida.
Tim je zatim izmijenio P1 i P2 s dugim lancima hidrofobnih molekula. To je uzrokovalo da se rezultirajuće molekule sastave u nanostrukture s dva peptida postavljena zajedno, oponašajući način na koji su postavljene na natrijevom kanalu. Parovi peptida uzimaju anestetik, baš kao što bi to učinili na samom natrijevom kanalu.
"Kad dodate hidrofobne lance, peptidi tvore duga vlakna s tisućama P1 i P2 koji se mašu", objašnjava Kohane. "Svaki skup peptida veže jednu molekulu tetrodotoksina. Zamislite peptide kao ruke - ako pokušavate uloviti tetrodotoksin, trebaju vam dvije ruke da se okupe da ga drže."
Kada se ova struktura ubrizgava u blizini ciljnog živca, tetrodotoksin se polako oslobađa difuzijom i drugim procesima te se veže za P1 i P2 na samom živcu.
Tim je zatim stavio na test nanostrukture koje sadrže tetrodotoksine, ubrizgavajući ih u blizini ishijadičnih živaca živih štakora. Anestetik je ostao na mjestu dulje od slobodnog tetrodotoksina, bez toksične reakcije tkiva, a neurobihevioralni testovi na životinjama pokazali su da je živčani blok trajao čak 16 sati.
"Otevši dizajn prirode, stvorili smo sintetički receptor za anestetičke lijekove koji djeluje kao sustav za isporuku i otpuštanje", kaže Ji.